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上海交大急性髓系白血病医治靶点研究获新发

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来源: 作者: 2019-05-16 17:38:25

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日前从上海交通大学获悉,该校医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所研究人员证实,在小鼠造血系统中条件性敲入DNA甲基转移酶3A(Dnmt3a)R878H突变基因,可诱发急性髓系白血病(AML),mTOR通路异常活化可能是潜在的医治靶点。相关论文日前发表于美国《国家科学院院刊》,中科院院士陈竺、中国工程院院士陈赛娟及上海血液学研究所研究员王月英是共同通讯作者。

早在2011年,该课题组就发现Dnmt3a在急性单核细胞白血病患者中存在高频突变,并与预后不良相关,为AML的诊断和预后评价提供了一个新的分子标志物。研究人员同时揭示该突变可影响白血病相关基因的DNA甲基化水平,从而使这些基因表达水平增加,最终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。

研究人员近年来利用胚胎显微注射技术建立了Dnmt3a R878H条件性敲入小鼠模型,进一步发现在内源性启动子/增强子的调控下,Dnmt3a突变这一遗传学改变即可引发小鼠造血干/祖细胞异常增殖并诱发AML,而白血病起源细胞主要是LSK的造血干/祖细胞群体。

通过对白血病细胞的转录组和DNA甲基化谱的研究及白血病干/祖细胞的单细胞RNA测序分析,研究人员揭露了Dnmt3a R878H突变可引发基因表达和表观遗传调控模式的显著变化,致使造血细胞分化阻滞和增殖过度。同时,研究发现Dnmt3a张庆伟:治理重度大气污染是我们面临的严重挑战
突变可通过DNA低甲基化修饰而使mTOR活化增加,进而上调细胞周期关键蛋白CDK1的表达,促进造血细胞增殖。过表达的CDK1则可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶EZH2,引起异常的组蛋大寒到立春做好养生接力 木瓜蒸着吃可去胃火
白H3K27三甲基化谱。

研究人员使用mTOR的特异性抑制剂“雷帕霉素”,发现可显著抑制白血病细胞增殖,同时显著减轻小鼠的白血病症状并延长生存期,提示异常活化的mTOR可作为潜伏药物作用靶点。

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